Un’importante lavoro d’equipe scopre la funzione della proteina CLN8 nella malattia di Batten, utile allo sviluppo di una futura strategia terapeutica.
ABSTRACT
Le mutazioni con perdita di funzione nella proteina di membrana del reticolo endoplasmatico CLN8 causano la malattia di Batten, una malattia neurodegenerativa da accumulo lisosomiale.
CLN8 agisce in collaborazione con l’enzima lisosomiale CLN5 per produrre bis(monoacilglicero)fosfato (BMP), un fosfolipide lisosomiale caratteristico dotato di una peculiare stereochimica S,S.
Tuttavia, il ruolo di CLN8 in questa via metabolica è rimasto finora poco chiaro.
In questo studio dimostriamo che CLN8 è una glicerofosfoglicerolo aciltransferasi che catalizza l’acilazione stereospecifica dell’S,S-glicerofosfoglicerolo per generare S,S-lisofosfatidilglicerolo, il substrato di CLN5 nella sintesi del BMP.
Le strutture ottenute mediante crio-microscopia elettronica definiscono il sito attivo di CLN8 e avvalorano un meccanismo di trasferimento dell’acil-gruppo di tipo “ping-pong”. Le mutazioni associate alla malattia di Batten compromettono l’attività enzimatica di CLN8 e aboliscono la produzione di BMP nei topi.
La somministrazione esogena di S,S-lisofosfatidilglicerolo – ma non quella dello stereoisomero R,S – ripristina la sintesi di BMP in cellule e topi carenti di CLN8 e migliora il fenotipo neurologico in pesci zebra mutanti per *cln8*.
Questi risultati definiscono la funzione di CLN8, chiariscono le basi biochimiche della malattia di Batten correlata a CLN8 e stabiliscono la supplementazione con il precursore del BMP come strategia terapeutica di tipo “proof-of-concept”-