Abstract
Il catabolismo lisosomiale dipende dal bis(monoacilglicero)fosfato (BMP), un fosfolipide caratterizzato da un’insolita stereochimica S,S, la cui origine biosintetica è finora rimasta ignota. Le proteine CLN8 e CLN5 catalizzano fasi di acilazione sequenziali nella sintesi del BMP; la perdita della loro funzionalità è causa della malattia di Batten, un gruppo di patologie ereditarie da accumulo lisosomiale a carattere neurodegenerativo. Nel presente studio identifichiamo CLN6 – una proteina del reticolo endoplasmatico biochimicamente non ancora caratterizzata, la cui carenza è anch’essa responsabile della malattia di Batten – come un’epimerasi glicerofosfoglicerolica calcio-dipendente, deputata a definire la stereochimica del BMP in una fase a monte dell’intervento di CLN8. La carenza di CLN6 determina una deplezione di BMP nelle cellule, nei topi e nei lisosomi dei pazienti, oltre a una riduzione dei livelli di idrolasi lisosomiali. L’integrazione con precursori del BMP è in grado di bypassare il deficit di CLN6, ripristinando i livelli di BMP e incrementando l’abbondanza di idrolasi nelle cellule e nei topi carenti di tale proteina. Questi risultati inseriscono tre proteine associate alla malattia di Batten all’interno di un’unica via biosintetica, rivelando che la carenza di BMP rappresenta una causa reversibile dell’alterata omeostasi delle idrolasi lisosomiali.
Sintesi in una frase: CLN6 determina la stereochimica S,S del bis (monoacilglicero) fosfato, collegandone la sintesi all’omeostasi delle idrolasi lisosomiali.