I modelli animali possono prevedere le dosi di Brineura per i pazienti con CLN2

Uno studio ha mostrato che modelli animali hanno previsto il dosaggio della terapia enzimatica sostitutiva Brineura (cerliponase alfa) per i pazienti con malattia di Batten infantile tardiva , chiamata anche malattia CLN2.
Gli scienziati hanno affermato che questo approccio può essere applicato anche per prevedere il dosaggio tra specie diverse per altri medicinali simili.
“Nel complesso, l’approccio qui descritto fornisce un esempio di come i dati non clinici possono essere sfruttati per semplificare lo sviluppo clinico nelle malattie rare”, hanno scritto i ricercatori.
Le scimmie sono state utilizzate nello studio in parte perché, hanno detto i ricercatori, hanno una postura semi-eretta che si traduce in dati “più probabilmente rappresentativi” degli umani.
“Cani e scimmie sono stati scelti come specie di test non clinici perché i loro parametri del sistema nervoso centrale [sistema nervoso centrale] e del liquido cerebrospinale [liquido spinale cerebrale] sono più simili a quelli umani rispetto ai roditori, compreso un cervello più grande e più complesso e un tasso simile di turnover del liquido cerebrospinale”. Da notare che il sistema nervoso centrale è composto dal cervello e dal midollo spinale e il liquido spinale cerebrale è il liquido limpido che circonda il SNC.
Lo studio, ” Selezione della dose per cerliponasi alfa intracerebroventricolare nei bambini con malattia CLN2, traduzione da animale a umano in una malattia genetica rara “, è stato pubblicato sulla rivista Clinical and Translational Science .
La malattia CLN2, che si manifesta tipicamente nei bambini di età compresa tra 2 e 4 anni, è causata da mutazioni nel gene TPP1 .
Queste mutazioni portano a una carenza dell’enzima TPP1, che è coinvolto nella scomposizione dei rifiuti proteici all’interno delle cellule. In assenza di questo enzima, le scorie si accumulano a livelli tossici all’interno delle cellule, causandone la morte e i sintomi caratteristici della malattia quali convulsioni, perdita della vista e difficoltà motorie e cognitive progressive.
Brineura è una terapia enzimatica sostitutiva CLN2 approvata, sviluppata da BioMarin , che aiuta a rallentare la progressione della malattia nei pazienti con malattia di Batten della tarda infanzia. La terapia consiste in una forma dell’enzima TPP1 che viene utilizzato per sostituire l’enzima mancante nei pazienti, iniettandolo direttamente nel fluido cerebrale, una procedura nota come infusione intraventricolare.
Gli studi clinici a sostegno dell’approvazione della terapia hanno dimostrato che rallenta la progressiva perdita della capacità di camminare nei bambini con la malattia ereditaria.
A causa della natura progressiva e della gravità della CLN2, sono stati utilizzati modelli animali per orientare la selezione della dose per i pazienti umani. In un processo noto come ridimensionamento allometrico, i dati farmacocinetici – informazioni su come il medicinale entra, attraversa e esce dal corpo animale – vengono utilizzati per prevedere l’esposizione e il dosaggio dell’uomo.
Tuttavia, nella letteratura attuale mancano modelli su come scalare i parametri di dosaggio tra specie diverse per la somministrazione diretta al cervello di terapie di sostituzione enzimatica
Ora, in collaborazione con la School of Medicine dell’Università del Missouri, gli scienziati di BioMarin hanno descritto come due approcci di ridimensionamento allometrico – utilizzando scimmie e un modello di cane della malattia CLN2 – potrebbero prevedere l’esposizione a Brineura per informare la selezione della dose umana.
Per confermare le previsioni, gli scienziati hanno utilizzato i dati di farmacocinetica umana da uno studio di fase 1/2 in aperto, aumento della dose ( NCT01907087 ) che ha valutato Brineura in 24 bambini con questo tipo di malattia di Batten.
“Questo approccio alla traduzione della dose e alla previsione dell’esposizione umana per [Brineura] può essere applicabile ad altre terapie somministrate [cervello e midollo spinale] in fase di sviluppo”, ha scritto il team.
I dati di concentrazione e tempo per Brineura nel liquido cerebrospinale, o CSF, sono stati ottenuti da scimmie cynomolgus (macaco). Brineura è stato somministrato a dosi crescenti (5, 14 o 20 mg) in singole scimmie, seguite da campioni di liquido cerebrospinale raccolti durante e dopo l’infusione per un massimo di 14 giorni. Campioni di concentrazione di CSF sono stati raccolti anche da cani bassotti per sette giorni, inclusi animali normali e con deficit di TPP1, dopo infusioni di 4 e 16 mg di Brineura. L’esposizione di Brineura nel liquido cerebrospinale dopo la dose di 16 mg nei cani è stata simile a quella riscontrata dopo la dose di 20 mg nelle scimmie.
La C-max media, la concentrazione di picco di Brineura nel liquido cerebrospinale, era di 1.460 microgrammi per ml (mcg/mL) per i cani e 1.580 mcg/mL per le scimmie. A queste dosi, l’area sotto la curva (AUC), una misura dell’esposizione totale nel tempo, era di 6.450 mcg/ora/ml per i cani e di 8.670 mcg/ora/ml per le scimmie.
Sono stati sviluppati due modelli farmacocinetici indipendenti, uno per ogni specie. I dati si adattano meglio a un modello a due compartimenti, che faceva riferimento a un compartimento centrale di tessuti con esposizione rapida e un compartimento tissutale periferico con esposizione più lenta.
I parametri del modello sono stati quindi scalati su cani, scimmie e umani in base alla massa cerebrale. Si presumeva che la dimensione media del cervello umano giovane fosse di 1.000 g, a causa del progressivo restringimento del cervello (atrofia) nei pazienti con CLN2. A sua volta, la dimensione media del cervello per i cani è stata fissata a 50 g e per le scimmie a 65 g.
La dose di 16 mg di Brineura nel cane TTP1 è stata la migliore dose basata sulla conservazione della funzione cognitiva e della struttura cerebrale osservata dopo il trattamento. Quella dose nei cani si è tradotta in una dose di 320 mg negli esseri umani, mentre una dose di 20 mg nelle scimmie si è tradotta in una dose umana di 300 mg.

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