La ricerca della dr.ssa Maria Marchese, ricercatrice del team del dr. Filippo Maria Santorelli presso l’IRCCS Stella Maris di Pisa, apre la strada verso una terapia mirata sulla CLN5. La ricerca è stata pubblicata su Molecular Psychiatry (Nature): https://www.nature.com/articles/s41380-025-03043-8
La carenza di CLN5 compromette l’assorbimento del glucosio e rivela il PHGDH come potenziale biomarcatore nella malattia di Batten.
Abstract
La malattia CLN5, una forma di demenza giovanile all’interno della Ceroidolipofuscinosi Neuronale (NCL), è associata a mutazioni nel gene CLN5 che codifica per la bis(monoacilglicero)fosfato (BMP) sintasi lisosomiale, essenziale per la produzione di BMP e la funzione lisosomiale.
La conoscenza limitata dei meccanismi cellulari e i bersagli farmacologici poco chiari ostacolano la trasposizione di questa condizione al trattamento pediatrico, che rimane sintomatico. Abbiamo sviluppato e caratterizzato un nuovo modello di pesce zebra knock-out per Cln5 che replica le caratteristiche chiave e le firme molecolari della malattia umana. La perdita della funzione di Cln5 in vivo ha alterato la crescita assonale delle cellule ON-bipolari della retina e ha interrotto l’omeostasi del calcio nel cervelletto, rivelando nuove caratteristiche della malattia. Inoltre, analisi multi-omiche a diverse fasi dello sviluppo hanno rivelato un metabolismo del glucosio alterato come riscontro originale nella NCL. Un nuovo biomarcatore, il PHGDH, è stato validato su fibroblasti cutanei di pesce zebra e umani che ospitano varianti patogene in CLN5 e CLN7. Abbiamo anche testato la metformina, che ha migliorato l’espressione del PHGDH nelle cellule derivate dai pazienti e ha ripristinato il comportamento del pesce zebra. Questo lavoro dimostra il profondo impatto metabolico della disfunzione di CLN5, offrendo una promettente strada verso terapie mirate per la demenza giovanile.